43-годишен мъж е диагностициран с рак на ларинкса (pT4) и е проведена операция за отстраняване на ларинкса. Започната е имунотерапия с пембролизумаб. След 9 месеца пациентът забелязва увеличаване на коремната обиколка и отива на преглед. Установява се свободна течност в коремната кухина (асцит), без периферни отоци и без белези за сърдечна недостатъчност. Лабораторните изследвания показват нормални стойности на бъбречната функция, натрий и албумин, но повишени стойности на билирубин 35, чернодробните ензими AST 128, ALT 110, GGT 129, ALP 244 и ниски тромбоцити 110. Изследванията за хепатит В, С, HIV, CMV и херпесни вируси са отрицателни. Диагностичната парацентеза на течността в коремната кухина показва, че тя е трансудат (градиент на албумина 13 g/L), без данни за възпаление или злокачествен процес. Ехографското изследване на корема установява омазняване на черния дроб, проходима портална вена с намалена скорост на кръвотока в нея (6 cm/s). Компютърната томография демонстрира голямо количество течност в коремната кухина, уголемена слезка и реканалаизация на пъпната вена (снимка отдолу в коментар).
Поради съмнение за хепатит, причинен от лекарството пембролизумаб (имунен чекпойнт инхибитор) е взето решение за спирането му и започване на терапия с кортикостероида преднизон 60 мг дневно. След една седмица пациентът е с влошени лабораторни стойности – билирубин 40, AST 147, ALT 138, GGT 164, ALP 211.
Какво изследване трябва да се проведе? Каква е диагнозата?
Диференциалната диагноза на хепатит при пациент с рак, провеждащ лечение с чекпойнт инхибитор, е широка. Началните кръвни изследвания изключват вирусна и автоимунна причина. Мъжът не приема други лекарства освен пембролизумаб, който е спрян, но това не води до подобрение. Сравнително лекото повишение на чернодробните ензими, липсата на ефект от кортикостероида и бързото натрупване на асцита говорят против диагнозата имуно-медииран хепатит.
Причини за натрупване на асцит като злокачествено заболяване, засягащо перитонеума, инфекции и панкреатит са изключени, тъй като при тях анализът на асцитната течност показва ексудат, а в случая е трансудат. Наличието на ниски тромбоцити, уголемена слезка и реканализирана пъпна вена сочат към повишено налягане в порталната венозна система (портална хипертония), но няма образни данни за чернодробна цироза. Причини за нециротична портална хипертония като тромбоза на порталната вена и синдром на Бъд-Киари също са изключени чрез компютърната томография на корема.
Проведена е трансюгуларна чернодробна катетеризация и е взета биопсия от черния дроб. Измерените налягания в съдовете са съответно чернодробно свободно венозно налягане 6 mmHg, вклинено налягане 24 mmHg и чернодробен градиент на налягането 18 mmHg. Хистологичният резултат показва зони на некроза с разширение на синусоидите (капиляри) и конгестия, най-вече в перицентралните зони, без възпалителни инфилтрати. Находките от биопсията са съвместими със синдром на синусоидална обструкция (SOS).
Синдром на синусоидална обструкция (старо име вено-оклузивна болест) се дължи на остра увреда и загуба на синусоидални епителни клетки. Това води до запушване на капилярния (синусоидален) кръвоток и портална хипертония. Оплакванията може да включват коремна болка, повишаване на телесното тегло и пожълтяване, като е възможна бърза прогресия към остра чернодробна недостатъчност. Досега са докладвани случаи на синдром на синусоидална обструкция като страничен ефект на друг имунен чекпойнт инхибитор – ниволумаб. Това е първият описан случай на синдром на синусоидална обструкция поради употреба на пембролизумаб.
Асцитът е лекуван с диуретиците спиронолактон 100мг и фуроземид 40мг дневно с добър отговор и бърза загуба на килограми. Осъществен е трансюгуларен интрахепатален порто-системен шънт (TIPS) с цел намаляване на порталното налягане. След 3 месеца пациентът вече няма асцит. Поради рисковете от допълнителни усложнения лечението с пембролизумаб е спряно.
Източник: Pembrolizumab-induced Liver Injury: Beyond Immune-Mediated Hepatitis. Herms, Queralt et al. Gastroenterology
